Гипофосфатемия

Что такое гипофосфатемия?

Гипофосфатемия — это снижение концентрации фосфатов в крови. Фосфат — один из наиболее важных молекулярных элементов для нормального функционирования клеток в организме. Вещество действует как неотъемлемый компонент нуклеиновых кислот и используется для репликации ДНК и РНК. Он является источником энергии для молекулярных функций благодаря своей роли в аденозинтрифосфате (АТФ). Он добавляет и удаляет фосфатные группы в белках или из них, функционирует как переключатель включения/выключения для регулирования молекулярной активности. Учитывая его широкую роль почти во всех молекулярных, клеточных функциях, отклонения в уровнях сывороточного фосфата могут иметь очень большое влияние.

Гипофосфатемия определяется как уровень фосфата в сыворотке взрослых менее 2,5 мг/дл (0,81 ммоль/л). Нормальный уровень сывороточного фосфата у детей значительно выше и составляет 7 мг/дл у младенцев. Гипофосфатемия является относительно распространенной лабораторной аномалией и часто является случайной находкой.

Признаки и симптомы

У большинства пациентов с гипофосфатемией симптомы отсутствуют, и состояние обнаруживается случайно. Пациенты с легкой гипофосфатемией могут жаловаться на общую слабость от легкой до умеренной. Наличие в анамнезе заболевания редко указывает на возможную гипофосфатемию. По этой причине клиницист должен подозревать фосфатные аномалии всякий раз, когда присутствует этиология, связанная с гипофосфатемией.

Условия, при которых следует учитывать возможную гипофосфатемию, включают плохой пищевой статус, симптомы или анамнез кишечной мальабсорбции, антациды в анамнезе, частые или повторяющиеся боли в костях, переломы, множественную миелому в анамнезе или подозрение на нее, добавление парентерального питания, прием лекарств, включая хронические глюкокортикоиды, цисплатин, или памидронат и текущее лечение диабетического кетоацидоза,

Умеренная гипофосфатемия клинически не проявляется. Тяжелая гипофосфатемия может проявляться:

• изменением психического статуса;
• неврологической нестабильностью, включая судороги, и очаговые неврологические симптомы, таких как онемение или рефлексивная слабость;
• болезни сердца, включая сердечную недостаточность;
• мышечные боли и слабости.

Причины и факторы риска

Гипофосфатемия чаще всего вызывается одной из трех причин:

1. недостаточное потребление фосфата;
2. повышенная экскреция фосфата;
3. переход фосфата из внеклеточного во внутриклеточное пространство.

Эпидемиология

Гипофосфатемия обычно протекает бессимптомно и встречается у 5% пациентов. Гораздо чаще он встречается при алкогольной аддикции (алкоголизме), диабетическом кетоацидозе или сепсисе с частотой до 80%. Заболеваемость гипофосфатемии во многом зависит от ее этиологии и тяжести.

Патофизиология

Как указывалось ранее, наиболее частыми причинами гипофосфатемии являются недостаточное потребление фосфатов, повышенная экскреция фосфатов и переход от внеклеточного фосфата во внутриклеточное пространство.

Гипофосфатемия, вторичная по отношению к неадекватному потреблению фосфата, возникает в условиях длительного отсутствия фосфатов с пищей, кишечной мальабсорбции и связывания кишечника экзогенными агентами. Почти все типы диеты содержат избыток фосфатов, достаточный для поддержания нормальной функциональности организма. Кроме того, почечная адаптация обычно может компенсировать краткосрочный дефицит. Нарушение всасывания в кишечнике может быть вызвано множеством причин. Примечательно, что хроническая диарея увеличивает потери фосфатов через кишечник. Известно, что некоторые лекарства связываются с фосфатом, уменьшая доступный свободный ион, который абсорбируется через тонкий кишечник в кровоток. Известно, что антациды алюминия и магния связаны с чистой потерей фосфата из организма путем связывания как с проглоченными, так и с экскретируемыми фосфатами.

Повышенное выведение фосфатов происходит в основном в почечной системе. Проксимальный почечный канальец в норме реабсорбирует до 70% отфильтрованного фосфата, а дистальный канальец реабсорбирует до 15% отфильтрованного фосфата. Резорбция регулируется концентрацией фосфата в сыворотке с умеренным истощением фосфата, что напрямую запускает повышенную реабсорбцию фосфата через натрий-фосфатные котранспортеры проксимальных канальцев и увеличивает экспрессию и образование новых натрий-фосфатных котранспортеров. И наоборот, паратироидный гормон увеличивает экскрецию фосфатов, подавляя активность натрий-фосфатных котранспортеров. Кроме того, фактор роста фибробластов 23, фактор роста фибробластов 7, фосфогликопротеин внеклеточного матрикса и секретируемый родственный Frizzled-4 (FZ-4) белок снижают реабсорбцию фосфата котранспортерами натрия-фосфата.

Первичный или вторичный гиперпаратиреоз — наиболее вероятные причины, когда первичный гиперпаратиреоз возникает из-за гиперкальциемии, а вторичный вызывается любой из причин, ведущих к дефициту витамина D. Первичные синдромы фосфатной почечной недостаточности также существуют при прямом отказе почечной системы без сопутствующей системной недостаточности. К ним относятся самые разные генетические пороки развития, приводящие к неисправным котранспортерам фосфата натрия. Одним из наиболее крупных примеров этого является Х-сцепленный гипофосфатемический рахит, при котором мутация в гене PHEX приводит к повышенным уровням фактора роста фибробластов 23 и напрямую снижает резорбцию фосфата в проксимальных почечных собирающих канальцах. Мутации в гене натрий-фосфатного котранспортера SLC34A3 вызывают отказ натрий-фосфатного котранспортера типа 2c. Ген SLC34A1 отвечает за кодирование натрий-фосфатного котранспортера типа 2a и связан с мутациями. Регулирующий фактор натрий-водородного обменника 1 отвечает за создание градиента натрия, который обеспечивает большую часть реабсорбции ионов. Мутации здесь приводят к пан-ионным потерям. Синдром Фанкони — еще одна классическая причина почечной недостаточности. Это генерализованное нарушение функции проксимальных канальцев, приводящее к выделению мочи, чаще всего из-за таких заболеваний, как множественная миелома, когда легкие цепи иммуноглобулина вызывают повреждение почечных канальцев, и болезнь Вильсона-Коновалова с накоплением меди у детей. Все, что увеличивает выработку мочи, также приведет к увеличению потери фосфатов, включая глюкозурию, алкоголь, литий и диуретики, такие как ацетазоламид и тиазиды, быстрое увеличение объема жидкости из пероральных или внутривенных жидкостей.

Внутриклеточное перемещение запасов фосфата может происходить в различных клинических сценариях. Синдром возобновления питания (рефидинг-синдром) возникает, когда у пациента, недоедавшего, внезапно появляются углеводы, белки и липиды. Инсулин и глюкоза способствуют проникновению фосфата внутрь клетки. Чистые запасы фосфата, необходимого для осуществления основного обмена веществ, такого как гликолиз, истощаются. Организм начинает перерабатывать новые продукты, чтобы производить АТФ для получения энергии. Клетки поглощают весь доступный свободный фосфат, что приводит к глубокой гипофосфатемии. Синдром голодных костей возникает после коррекции гиперпаратиреоза, когда кости с остеопенией начинают реабсорбировать и накапливать фосфаты и кальций. Это приводит к увеличению потребности костей в этих ионах и гипофосфатемии. Острый респираторный алкалоз вызывает гипофосфатемию через изменение клеточного pH. Повышенный pH стимулирует фосфофруктокиназу, тем самым стимулируя гликолиз для производства АТФ, тем самым потребляя фосфат из клеточного пространства. Фосфат сыворотки перемещается внутриклеточно для удовлетворения этой потребности. Как правило, сильная гипервентиляция с последующими изменениями PCO2 до менее 20 мм рт. ст. может снизить концентрацию фосфатов до уровня ниже 0,32 ммоль/л. Считается, что это наиболее частая причина выраженной гипофосфатемии у госпитализированных пациентов.

Диагностка

Гипофосфатемия диагностируется простым измерением сыворотки. Этиология обычно очевидна из анамнеза. Однако, если она неизвестна, необходимо определить экскрецию фосфатов почками. Почечная экскреция фосфата может быть измерена либо на основе 24-часового сбора мочи, либо путем расчета фракционной экскреции отфильтрованного фосфата (FEPO4) из случайного образца мочи. EPO4 рассчитывается следующим образом, где U — это значения в моче, а P — уровни фосфата (PO4) и креатинина (Cr) в плазме:

• FEPO4 = (UPO4 x PCr x 100) / (PPO4 x UCr)

24-часовая экскреция фосфата с мочой менее 100 мг или FEPO4 менее 5% свидетельствует об уменьшении экскреции фосфата, что указывает на то, что гипофосфатемия является результатом перераспределения в организме или снижения кишечной абсорбции. Выведение фосфата с мочой за 24 часа более 100 мг или FEPO4 более 5% указывает на экскрецию фосфатов почками. Гипофосфатемия в этом сценарии, вероятно, связана с гиперпаратиреозом или дефицитом витамина D.

Лечение

Следует прекратить прием препаратов, которые снижают уровень фосфатов.

При слабой гипофосфатемии, которая не вызывает симптомы, рекомендуется пить молоко с низким содержанием жира или обезжиренное молоко, которое содержит большое количество фосфатов. Также можно принимать фосфаты перорально, но обычно подобное лечение вызывает диарею.

При очень тяжелых формах гипофосфатемии или если пациент не может принимать фосфаты внутрь, их вводят через вену (внутривенно).

Прогноз

Прогноз для излечимой и обычно преходящей причины гипофосфатемии отличный. Прекращение приема антацидов в случае злоупотребления антацидами, прием внутрь нормальной пищи у пациентов с расстройствами пищевого поведения или паратиреоидэктомия у пациентов с гиперпаратиреозом — все это примеры излечимой гипофосфатемии. У пациентов с острой печеночной недостаточностью гипофосфатемия также связана с хорошим прогнозом, поскольку она может свидетельствовать об использовании клетками фосфора во время регенерации гепатоцитов.

Прогноз синдромов фосфатного истощения также во многом зависит от первопричины. При гиперпаратиреозе излечивает паратиреоидэктомия. При дефиците витамина D (сочетание плохой абсорбции и почечной недостаточности) замена витамина D является лечебным средством. С другой стороны, Х-связанный гипофосфатемический рахит и витаминно-резистентный рахит лишь частично поддаются лечению существующими лекарствами и приводят к пожизненным деформациям скелета.

Осложнения

Последствия гипофосфатемии обширны и влияют почти на все системы. Симптомы этого дефицита проявляются ниже 0,32 ммоль/л. Осложнения в первую очередь связаны с внутриклеточным истощением; однако в костных структурах можно увидеть хронические последстви. Длительная гипофосфатемия приводит к остеопении, остеопорозу, рахиту или остеомаляции из-за снижения минерализации костей. Центральная нервная система может проявляться метаболической энцефалопатией в результате истощения АТФ и может включать изменение психического состояния, раздражительность, парестезии, онемение, судороги или кому. На сердечную функцию влияет истощение АТФ. Помимо возможной систолической сердечной недостаточности, миоциты становятся менее стабильными, и возможны аритмии. Снижение диафрагмальной функции влияет на легочную функцию с последующей гиповентиляцией. Было показано, что пациенты, зависимые от искусственной вентиляции легких, имеют более длительный курс госпитализации и худший прогноз при наличии гипофосфатемии. Дисфункция желудочно-кишечного тракта возникает в результате дефицита АТФ, также возможна дисфагия или кишечная непроходимость.

Может возникнуть общая мышечная слабость. Может возникнуть рабдомиолиз, что приведет к повреждению почек и повышению уровня креатининфосфокиназы; однако это, как правило, наблюдается только при острой или хронической гипофосфатемии, например, у людей, страдающих острым заболеванием с расстройством, вызванным употреблением алкоголя. На гематологическую систему состояние влияет редко, но истощение АТФ может привести к повышению ригидности эритроцитов, предрасположенности к гемолизу, снижению фагоцитоза и хемотаксису гранулоцитов лейкоцитами и тромбоцитопении.