Первичный склерозирующий холангит

Что такое первичный склерозирующий холангит?

Первичный склерозирующий холангит (ПСХ) — редкое прогрессирующее заболевание, характеризующееся воспалением, утолщением и аномальным образованием фиброзной ткани в проходах, несущих желчь из печени (желчных протоков). Поражаются как желчные протоки внутри печени (внутрипеченочные), так и вне печени (внепеченочные). Это часто приводит к обструкции или прерыванию оттока желчи из печени (холестаз).

Симптомы, связанные с ПСХ, включают усталость и зуд, за которыми следует пожелтение кожи, слизистых оболочек и белков глаз (желтуха). У больных также может быть темная моча, светлый стул, боль в животе и/или тошнота. В некоторых случаях может увеличиваться печень (гепатомегалия). Со временем развивается рубцевание печени (цирроз), и многим людям в конечном итоге потребуется пересадка (трансплантация) органа. Согласно медицинской литературе, примерно от 60 до 80 процентов людей с ПСХ также имеют воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), чаще всего язвенный колит. Связь между этими расстройствами и точной причиной ПСХ до конца не изучена.

ПСХ — сложное заболевание, и причина (этиология) и лежащий в основе способ развития заболевания (патогенез) до конца не изучены. Впервые ПСХ был описан в медицинской литературе в 1867 году. Некоторые исследователи полагают, что ПСХ представляет собой группу заболеваний или расстройств с несколькими различными подтипами (например, ПСХ с ВЗК или без ВЗК). Вполне вероятно, что у разных людей причины первичного склерозирующего холангита могут быть разными. ПСХ — это быстро развивающаяся заболевание, и информация о ПСХ постоянно меняется и появляется по мере того, как исследователи работают над тем, чтобы лучше понять болезнь.

Признаки и симптомы

Первичный склерозирующий холангит в первую очередь поражает желчные протоки. Образование желчи — одна из функций печени. Желчь — это жидкость, содержащая воду, определенные минералы, несущие электрический заряд (электролиты), и другие материалы, включая соли желчных кислот, фосфолипиды, холестерин и оранжево-желтый пигмент (билирубин), который является побочным продуктом естественного распада гемоглобина красных кровяных телец (эритроцитов). Отток желчи выполняет две важные задачи в организме: помогает пищеварению и усвоению пищевых жиров, витаминов и других питательных веществ, а также помогает вывести из организма избыток холестерина, билирубина, шлаков и токсинов. Таким образом, нарушение нормального оттока желчи часто приводит к нарушению всасывания жизненно важных питательных веществ и накоплению токсичных веществ в организме.

ПСХ характеризуется эпизодами прерванного или затрудненного оттока желчи из печени (холестаз) в результате воспаления, утолщения и/или аномального образования фиброзной ткани (фиброза) в желчных протоках. Специфические симптомы, прогрессирование и тяжесть ПСХ могут сильно варьироваться от одного человека к другому. Первоначально у многих больных могут отсутствовать какие-либо заметные симптомы или проявляться только легкие симптомы. У некоторых людей в течение многих лет проявляются только легкие симптомы.

Общие начальные симптомы ПСХ — это усталость, дискомфорт в животе и зуд. Зуд потенциально может быть серьезным и даже привести к потере трудоспособности. Когда поток желчи из печени заблокирован, желчь может всасываться в кровоток, что приводит к пожелтению кожи, слизистых оболочек и белков глаз (механическая желтуха). Дополнительные симптомы включают:

• общее плохое самочувствие (недомогание);
• боль в животе, особенно в правой верхней части живота;
• тошноту;
• темную мочу;
• светлый стул;
• непреднамеренную потеря веса
• увеличение печени (гепатомегалия)
• увеличение селезенки (спленомегалия).

У некоторых людей может развиться дефицит определенных витаминов, включая витамины A, D, E и K. Это жирорастворимые витамины. Желчь обычно способствует расщеплению жиров и усвоению этих витаминов организмом.

У некоторых людей с хроническим заболеванием печени развивается метаболическое заболевание костей, которое можно назвать остеодистрофией печени. У больных со временем может развиться остеопороз — состояние, при котором кости становятся хрупкими. Люди с остеопорозом склонны к переломам костей. В тяжелых случаях переломы могут возникнуть даже из-за легкого напряжения, такого как кашель. Часто поражаются кости запястья, бедер и позвоночника.

В некоторых случаях у больных могут наблюдаться эпизоды лихорадки, озноба и ночного потоотделения в результате инфекции желчных протоков (бактериальный холангит). Кроме того, ПСХ может прогрессировать, вызывая рубцевание и повреждение печени (цирроз) и повышенное кровяное давление в венах, по которым кровь из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) возвращается к сердцу через печень (портальная гипертензия). Портальная гипертензия может привести к серьезным осложнениям, включая накопление жидкости в желудке (асцит брюшной полости), кровотечение из кровеносных сосудов в пищеводе, желудке и прямой кишке, а также печеночную энцефалопатию, заболевание головного мозга, которое варьируется от незначительного состояния без внешних признаков или симптомов до тяжелое состояние, которое может вызвать серьезные осложнения, например, спутанность сознания и кому.

У больных с возрастом ПСК часто в конечном итоге приводит к опасным для жизни осложнениям, такие как печеночная недостаточность. Лица с ПСХ подвержены большему риску, чем население в целом, появлению формы рака, поражающей желчные протоки (холангиокарцинома). Примерно у 8-15% заболевших в конечном итоге развивается холангиокарцинома. Больные также подвержены риску развития рака желчного пузыря.

Примерно в 60-80% случаев больные с ПСХ также страдают язвенным колитом — воспалительным заболеванием кишечника (ВЗК) неизвестной причины, которое характеризуется хроническим воспалением и изъязвлением слизистой оболочки большей части толстой кишки. ПСХ также связан с болезнью Крона, другой формой ВЗК. Эти состояния могут быть легкими или даже «тихими», не вызывая явных симптомов. Люди с ПСХ и ВЗК (и особенно с язвенным колитом) или болезнью Крона подвергаются большему риску развития рака толстой кишки по сравнению с людьми с одним из этих состояний или с населением в целом.

Сообщалось, что помимо ВЗК, при ПСХ возникают многочисленные аутоиммунные заболевания или иммуноопосредованные расстройства. Такие расстройства включают саркоидоз, заболевания щитовидной железы, болезнь Пейрони, ретроперитонеальный фиброз (болезнь Ормонда), псориаз, ревматоидный артрит, целиакию, синдром Шегрена, хронический панкреатит, красную волчанку, сахарный диабет, гранулематоз Вегенера, гангренозную пиодермию, болезнь Грейвса, гистиоцитоз из клеток Лангерганса и некоторые иммунодефицитные нарушения. Точная связь между этими расстройствами и ПСХ неизвестна. Возможно, что ПСХ развивается как вторичное состояние по отношению к некоторым из этих нарушений.

Причины и факторы риска

Первичный склерозирующий холангит — это многофакторное заболевание, что означает, что для развития расстройства необходимы несколько различных факторов, таких как генетические, экологические и иммунологические, которые возникают в сочетании. Конкретные факторы, участвующие в развитии ПСХ, окончательно не идентифицированы.

Исследователи полагают, что заболевание возникает из-за неспецифического триггерного события, которое вызывает аномальный ответ иммунной системы, в частности аномальной аллергической или воспалительной реакции (иммуноопосредованное расстройство), или из-за того, что иммунная система ошибочно атакует здоровую ткань (аутоиммунитет) у людей, которые генетически предрасположен к такой реакции. Эта ненормальная реакция в конечном итоге вызывает прогрессирующее повреждение желчных протоков. Триггерным событием, скорее всего, является инфекционный или токсический агент.

Генетика играет важную роль в развитии ПСХ, и частота заболевания среди родственников первой степени родства, особенно братьев и сестер, выше, чем можно было бы ожидать. Исследователи обнаружили 16 различных генетических областей, связанных с этим заболеванием. Определенные гены в этих генетических областях могут предрасполагать пораженных людей к развитию ПСХ. Генетическая предрасположенность означает, что человек несет ген(ы) болезни, но он может не проявляться, если только что-то в окружающей среде не вызовет болезнь. Некоторые, но не все, из этих областей гена включают генетически детерминированный человеческий лейкоцитарный антиген или HLA. HLA — это белки, которые играют важную роль в иммунной системе организма. Некоторые из генетических областей, связанных с ПСХ, также связаны с воспалительным заболеванием кишечника (ВЗК).

Существует несколько теорий относительно основной причины и патогенеза ПСХ, включая синдром дырявого кишечника у людей с ПСХ и ВЗК или теорию токсической желчи, которая была установлена ​​на моделях болезни на мышах, но не была подтверждена в исследованиях на больных с ПСХ. Никакая теория не объясняет все случаи ПСХ, что также предполагает, что ПСХ имеет различные подтипы или представляет собой группу схожих расстройств. Необходимы дополнительные исследования, чтобы понять первопричину и различные механизмы, которые в конечном итоге приводят к развитию ПСХ, а также создать систему классификации, определяющую конкретные подтипы расстройства.

Затронутые группы населения

Первичный склерозирующий холангит — редкое заболевание, которое поражает мужчин в два раза чаще, чем женщин. Хотя заболевание может поражать людей любого возраста, чаще всего заболевание встречается у взрослых среднего возраста. Точная частота и распространенность заболевания неизвестны. Согласно одной из оценок, заболеваемость составляет примерно 1 человек на каждые 100 000 населения в США или Европе. Некоторые исследования показывают, что частота ПСХ увеличивается. ПСХ — одна из основных причин, по которой людям требуется пересадка печени.

Близкие по симптомам расстройства

Симптомы следующих заболеваний могут быть аналогичны первичному склерозирующему холангиту. Сравнения могут быть полезны для дифференциальной диагностики:

• Первичный билиарный холангит (ПБХ) — редкое заболевание печени, которое в первую очередь поражает женщин и обычно проявляется в среднем возрасте. Для него характерно желтуха, связанная с обструкцией и воспалением желчных протоков (холестаз). Дополнительные симптомы включают усталость, боль в правой верхней части живота, диарею, зуд, сухость глаз, сухость во рту, отек стоп и лодыжек, а также образование небольших жировых отложений (ксантом) на коже вокруг глаза или складках кожи ладоней, подошв, локтей или колен. В некоторых случаях могут развиваться серьезные осложнения, включая цирроз, портальную гипертензию, остеопороз и дефицит витаминов. У больных есть риск развития рака печени. Хотя точная причина ПБХ неизвестна, Считается, что различные факторы, включая иммунологические, генетические и экологические, играют роль в развитии расстройства.
• Аутоиммунный гепатит — заболевание печени, которое возникает, когда иммунная система организма по ошибке атакует ткань печени. Причина, по которой организм атакует здоровые ткани, неизвестна. Симптомы могут включать те, которые обычно связаны с заболеванием печени, включая усталость, тошноту, рвоту, зуд, боль в животе, желтуху, потерю аппетита, темную мочу, кожную сыпь и увеличение печени. Аутоиммунный гепатит может быть легким или тяжелым и может развиваться медленно или быстро. Без лечения заболевание может в конечном итоге прогрессировать до цирроза и печеночной недостаточности. Во многих случаях при достаточно раннем лечении иммунодепрессанты могут помочь справиться с заболеванием. Хотя точная причина аутоиммунного гепатита неизвестна, предполагается, что здесь играют роль несколько факторов, включая экологические, иммунологические и генетические. Когда признаки аутоиммунного гепатита проявляются как при ПСХ, так и при ПБХ, это определяется как пересечение двух расстройств. Некоторые исследователи считают, что, несмотря на пересечение симптомов, первичный диагноз одного из расстройств должен быть установлен почти в каждом случае.
• Первичный склерозирующий холангит малого протока — вариант ПСХ, при котором у больных есть отклонения в анализах крови и биопсия печени, которая выявляет признаки, соответствующие диагнозу ПСХ. Однако эти люди имеют нормальные результаты более чувствительных тестов, таких как магнитно-резонансная холангиопанкреатография. Эта форма ПСХ связана с меньшим количеством более легких симптомов, чем люди с классическим ПСХ. Люди с ПСХ малого протока также часто страдают ВЗК. ПСХ малого протока составляет приблизительно 6–16% всех случаев ПСХ. У некоторых людей в конечном итоге разовьется классический ПСХ и терминальная стадия заболевания печени.
• Вторичный склерозирующий холангит (ВСХ) — общий термин для группы заболеваний, характеризующихся склерозирующим холангитом, но вызванных известным патологическим процессом. Клинические особенности ВСХ очень похожи на таковые при ПСХ. Заболевания, которые могут вызвать ВСХ, включают расстройства, которые приводят к обструкции желчных протоков, такие как опухоль, камни в желчном пузыре или различные врожденные аномалии. ВСХ также может развиться в результате хирургического вмешательства или травмы из-за отсутствия кровотока (ишемии) в печени и желчных протоках, что может быть связано с системным васкулитом, лучевым поражением или тяжелобольными пациентами. Инфекции также могут вызывать ВСХ, включая цитомегаловирус, паразитарные инфекции (например, печеночные двуустки) или бактериальные инфекции, такие как рецидивирующий пиогенный холангит.
• IgG4-ассоциированный склерозирующий холангит — заболевание, признаки и симптомы которого очень похожи на классический ПСХ. Однако у этих людей повышен уровень иммуноглобулина G4 в сыворотке крови. Иммуноглобулин — это специализированный белок иммунной системы, который действует как антитело для защиты организма от чужеродных веществ, таких как бактерии. В отличие от людей с классическим ПСХ, люди с IgG4-ассоциированным склерозирующим холангитом реагируют на лечение кортикостероидами. Кроме того, IgG4-ассоциированный склерозирующий холангит редко связан с ВЗК и обычно связан с воспалением поджелудочной железы (панкреатитом). У некоторых людей с классическим ПСХ также повышен уровень иммуноглобулина G4. Следовательно, некоторые врачи считают это заболевание разновидностью ПСХ, в то время как другие считают это другим расстройством. Хотя IgG4-ассоциированный склерозирующий холангит поддается лечению кортикостероидами, рецидивы случаются часто.

Диагностика

Диагноз первичного склерозирующего холангита ставится на основании тщательного клинического обследования, подробного анамнеза пациента, выявления характерных результатов и различных специализированных анализов.

Для измерения активности и уровня определенных химических веществ, вырабатываемых печенью, могут проводиться анализы крови, называемые функциональными пробами печени. Может быть повышен уровень некоторых ферментов печени, включая аланинаминотрансферазу, аспартатаминотрансферазу, щелочную фосфатазу и гамма-глутамилтранспептидазу. Повышение уровня этих ферментов свидетельствует о заболевании печени, но неспецифично для ПСХ. Дополнительные анализы крови для выявления других веществ (например, аутоантител) также могут быть выполнены, чтобы помочь в диагностике ПСХ или исключить другие состояния.

Для постановки диагноза ПСХ также могут использоваться специализированные визуализационные исследования. Магнитно-резонансная холангиопанкреатография или МРХПГ — это неинвазивный метод, используемый для оценки как внутрипеченочных, так и внепеченочных желчных протоков. В этом обследовании используется МРТ — метод визуализации, который использует магнитное поле и радиоволны для получения изображений поперечного сечения определенных органов и тканей тела.

В прошлом для диагностики ПСХ использовалось обследование, называемое эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографией или ЭРХПГ. Это обследование включает в себя введение тонкой гибкой трубки (эндоскопа) в рот и вниз через пищевод и желудок, в конечном итоге, до желчных протоков. Контрастный краситель вводится в желчные протоки, и делается рентген, чтобы оценить состояние и функцию желчных протоков.

Биопсия печени, которая включает в себя хирургическое удаление и микроскопическое исследование небольшого образца ткани печени, может быть выполнена для оценки состояния печени и определения степени прогрессирования ПСХ.

Некоторые врачи рекомендовали колоноскопию для оценки здоровья и функции кишечника из-за высокой ассоциации ПСХ с воспалительным заболеванием кишечника и раком толстой кишки. Некоторые врачи рекомендуют делать поперечное сечение печени с интервалами в 6–12 месяцев из-за высокого риска рака печени и желчевыводящих путей.

Стандартные методы лечения

Специального универсального лечения больных с ПСХ не существует. Лечение направлено на устранение конкретных симптомов, которые проявляются у каждого человека, и на замедление прогрессирования заболевания.

Эндоскопическая операция по удалению закупорки и увеличению суженных желчных протоков может быть полезной для предотвращения ухудшения состояния печени в некоторых случаях. Утраченные витамины следует восполнять, когда это необходимо, чтобы предотвратить осложнения, связанные с этими недостатками. Антибиотики могут быть полезны для контроля воспаления или инфекции. Больным ПСХ рекомендуется придерживаться нормальной здоровой диеты и избегать употребления алкоголя.

Препарат холестирамин может быть эффективным при борьбе с зудом. Холестирамин можно назначать с антигистаминными препаратами или без них. Если холестирамин неэффективен, могут быть рекомендованы другие лекарства. Бисфосфонаты — препараты, предотвращающие потерю костной массы, — могут использоваться для лечения остеопороза.

В конечном итоге людям с ПСХ может потребоваться пересадка печени. Трансплантация печени доказала свою эффективность при лечении пациентов с ПСХ. Как правило, эта процедура предназначена для лиц с запущенными симптомами ПСХ (например, неизлечимый зуд, рецидивирующий бактериальный холангит, терминальная стадия заболевания печени). В некоторых случаях заболевание рецидивировало после трансплантации печени.

Прогноз

Одно небольшое исследование показало, что средняя выживаемость пациентов с ПСХ без трансплантата колеблется от 9,3 до 18 лет; однако в крупном популяционном исследовании эпидемиологии и естественной истории ПСХ, которое провели в Нидерландах, было обнаружено, что средняя выживаемость без трансплантации составляет 21,3 года. Диагнозу ПСХ обычно предшествовал период продолжительностью до 5 лет, когда в ретроспективе симптомы или отклонения лабораторных показателей могли быть отнесены к болезни.

Что касается прогноза пациентов с ПСХ, перенесших трансплантацию печени, 5-летняя выживаемость составляет примерно 85%.